醫藥行業mRNA產業鏈專題研究：第三代核酸疫苗技術顛覆性創新_BNT

1.mRNA技術及其發展歷程

第三代疫苗技術，高有效性+低生產成本+高安全性+快研發速度

mRNA疫苗的優勢：有效性高：激活體液免疫和細胞免疫，免疫原性強，且可表達多種抗原。研發周期短：平臺技術復用性強，更有效應對突發疫情和病變異。低生產成本+快生產速度：體外轉錄合成制備，無需細胞培養和動物源基質，生產線可復用。安全性高：不存在潛在宿主感染風險或整合到宿主細胞基因組中的誘變風險，自我降解可通過正常生理過程代謝。劣勢：穩定性差，一般疫苗儲存溫度是2～8攝氏度，BNT162b2/mRNA-1273為-70/-20攝氏度，運輸和儲存成本高。

遞送技術+核苷修飾技術發展，帶動mRNA技術落地

mRNA發現于1961年，歷經半世紀科學探索，21世紀初起步商業化研發，2005年核苷修飾技術驗證，2014年首個使用LNP遞送的mRNA腫瘤免疫療法臨床試驗，2017年LNP-mRNA的流感疫苗、蛋白替代、個性化腫瘤疫苗臨床試驗，2020年LNP-mRNA新冠疫苗上市。

2.mRNA疫苗生產過程及產業鏈龍頭概覽

上游原材料市場規模約400億元，國產替代空間廣闊

2021年新冠mRNA疫苗上游原材料市場規模約400億元。以Moderna100g/劑的新冠mRNA疫苗為例，1劑mRNA1273售價約20美元，毛利率82%，生產成本約為3.6美元；Moderna、BioNTech新冠疫苗原材料成本占比分別為55.9%和41.7%，考慮到其定價接近，按照2021年銷售額進行加權平均得到mRNA疫苗原材料成本占比約為51%，對應每劑mRNA疫苗生產成本1.84美元；Moderna、BioNTech新冠疫苗2021年銷售量分別為8.07億劑、26億劑，合計約34億劑，對應上游原材料市場規模約63億美元，按照2021年度期末匯率換算，約為400億人民幣。

核酸序列修飾技術

mRNA序列優化設計：提高mRNA疫苗的穩定性和翻譯效率。密碼子優化：5’帽子修飾，3’尾巴修飾，假尿嘧啶替換，低豐度稀有密碼子替換為高豐度常見密碼子，增加CG含量等。mRNA二級結構優化：基于目標蛋白質的高級結構來優化氨基酸序列，使其能夠高效折疊或形成特定構象。

新加坡醫藥企業Zuellig Pharma用區塊鏈追蹤新冠疫苗:1月31日消息，新加坡醫療保健服務提供商 Zuellig Pharma 正在使用基于區塊鏈的網絡來追蹤COVID-19 疫苗接種，以防止從業者使用過期疫苗。 Zuellig Pharma 表示，其新的“eZTracker”管理系統允許其客戶通過移動應用程序立即驗證其疫苗的來源和真實性，從而有助于防止使用不當儲存或假冒疫苗。eZTracker 使用SAP區塊鏈來捕獲、跟蹤和追蹤多個數據點，以提高供應鏈透明度。eZTracker 網站解釋了它的工作原理：“只需掃描包裝上的二維碼，即可立即驗證您的產品是否來自授權經銷商。”[2022/1/31 9:24:21]

新冠病目標抗原單一明確，mRNA結構較簡單且研發時間短，核苷修飾難度相對較低且產品間相似度高；隨著mRNA技術應用于多抗原領域和蛋白替代優化領域，核苷修飾技術有望成為產品差異化重要因素。

設計-篩選-檢測-優化：AI+高通量驗證；與AI科技公司合作構建數據和算法壁壘。新冠疫苗全長刺突蛋白有1273個氨基酸，可供選擇的mRNA序列數量達到10的632次方；隨著氨基酸數量的增多，可供選擇的mRNA序列數量指數級增加。

遞送載體技術

遞送載體為目前mRNA疫苗主要研發壁壘，LNP為主流遞送系統，具備專利壁壘，自研LNP集中在陽離子脂質結構優化和LNP組分優化兩方面。陽離子脂質：LNP核心成分，在酸性環境下攜帶正電荷，與攜帶負電荷的mRNA結合。膽固醇：提高納米顆粒的穩定性。輔助脂質分子：調節納米顆粒的流動性。PEG修飾脂質：提高LNP的穩定性，調節納米顆粒的大小。

金斯瑞：全球領先的基因合成領域龍頭企業

金斯瑞于2002年在美國新澤西州成立，2015年在港股上市，擁有金斯瑞生物科學、百斯杰、金斯瑞蓬勃生物、傳奇生物四家子公司，在中國、美國、日本、歐洲等地區均建立了研發生產基地，具備全球化生產和銷售能力。公司于2000年開始提供實驗室級別質粒服務，為國內最大cGMP級質粒生產商，供應國內目前所有mRNA疫苗項目質粒，提供臨床前到商業化全階段質粒供應。營收快速穩健增長，收入結構逐步多元化。2013至2021年，營收由3.67億元提升至32.64億元，CAGR+31.41%。

動態 | 浙商銀行聯合瑞康醫藥打造區塊鏈醫療健康服務平臺:11月20日，瑞康醫藥與浙商銀行在杭召開發布會，宣布聯合打造全國領先的區塊鏈醫療健康服務平臺。本次雙方跨界合作創新醫藥行業供應鏈金融模式，增強了浙商銀行服務醫療健康實體企業的能力，未來雙方將為醫療健康行業提供極簡、高效、靈活、超預期的綜合服務，共同打造醫療健康供應鏈生態圈，助力醫療健康行業高質量發展。[2019/11/20]

諾唯贊：國內生物試劑領域領先企業

諾唯贊成立于2012年，圍繞酶、抗原、抗體等功能性蛋白及高分子有機材料進行技術研發和產品開發，依托自主研發的蛋白質定向改造與進化平臺，能夠提供用于mRNA疫苗生產中從模板合成、轉錄、修飾到純化的全套酶解決方案。立足生命科學上游原料研發，持續拓展下游終端產品線。公司基礎科學研究院負責底層技術開發和上游核心原料開發，逐步切入下游產品市場擴充產品線，設立生命科學事業部、體外診斷事業部和生物醫藥事業部。

鍵凱科技：國際化聚乙二醇衍生物研發生產龍頭

鍵凱科技成立于2001年，2020年科創板上市，是全球少數能進行GMP級聚乙二醇衍生物規模化生產的企業之一，為LNP遞送系統輔料關鍵供應商。公司業務覆蓋PEG原料、PEG衍生物、PEG修飾藥物研制全流程，是mRNA疫苗企業研發新型LNP的重要合作伙伴。營收凈利潤同步高速增長，規模效應帶動利潤率穩步提升。2017-2021年營收CAGR+46%，歸母凈利潤CAGR+70%。業務快速放量產能規模效應，利潤率穩步提升，2022Q1公司毛利率和凈利率達86.37%、51.90%，同時公司加大研發投入，2022Q1研發費用率18.81%。

3.他山之石——海外mRNA三巨頭

Moderna：引領mRNA傳染病疫苗，布局全面的新興BioPharm

Moderna成立于2010年，2018年登陸Nasdaq。由開發出mRNA誘導多能干細胞RiPSCs的哈佛醫學院副教授DerrickRossi、美國三院院士“組織工程與藥物遞送之父”RobertLanger、風投機構FlagshipPioneering創始人NoubarAfeyan等創立。公司在傳染病疫苗、腫瘤疫苗、蛋白替代等領域全面布局，研發數量全球第一，進度全球領先；重點布局傳染病疫苗領域。具備從研究發現、藥物開發、臨床生產全流程平臺，新冠疫苗驗證平臺技術，補齊商業化能力版圖。藥物發現平臺：SOFTWAREOFLIFE；藥物優化平臺：DesignStudio。臨床與生產平臺：馬薩諸塞州cGMP臨床中心，每年超過100批次，具備一體化生產能力。新冠疫苗商業化：2021年新冠疫苗銷售收入176.75億美元，2022Q1為59億美元。

動態 | 京東數科發布智臻鏈醫藥追溯平臺:據證券日報報道，在2019智慧監管創新大會暨第二屆國際智慧健康產業發展博覽會上，京東數科推出智臻鏈醫藥追溯平臺，并在該平臺基礎之上打造了智臻鏈智慧疫苗管理軟硬件解決方案，以確保疫苗在生產、流通與使用等環節的信息透明流動，保證每一支疫苗來源可追溯、記錄可信賴、存儲更放心，接種更安全，為消費者的醫藥安全保駕護航。[2019/11/16]

BioNTech：專注mRNA腫瘤疫苗研發

BioNTech于2008年成立于德國，2019年登陸Nasdaq，由腫瘤科醫生、德國土耳其裔夫婦Uurahi和ezlemTüreci創立，致力于開發mRNA癌癥免疫療法，于2020年切入新冠疫苗研發。公司與輝瑞合作打通商業化渠道，新冠疫苗持續放量。BNT162b22021年銷售額約404億美元，2022Q1為144億美元；公司2021年收入214.89億美元。

CureVac：專利儲備豐富的mRNA首發企業

CureVac成立于2000年，位于德國圖賓根，2020年登陸Nasdaq，是第一家成立的專注mRNA技術的研發企業；由IngmarHoerr基于博士期間在RNA領域的研究發現創立，2018年公司CEO更換為DanielMenichella。公司擁有693項專利，數量業內第一；具備從藥物發現至生產全流程能力，研發出流動生產車間TheRNAPrinter。公司暫無商業化產品；共14條研發管線，4條進入臨床I期，分別為2代新冠疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗、實體腫瘤疫苗。2021年6月宣布一代新冠疫苗CVnCoV有效率為47%，III期臨床失敗原因：1）使用未修飾的mRNA；2）疫苗使用劑量低；3）沒有低溫保存；4）I/II期臨床數據同比不佳而迅速推進III期臨床。

4.風起云涌——國內mRNA疫苗企業

艾博生物：新冠mRNA疫苗ARCoV曙光將至

艾博生物成立于2019年，2020年1月新冠mRNA疫苗項目ARCoV立項，當年6月獲得國內首個IND批文，2021年9月啟動國際多中心III期臨床，目前正在等待揭盲，有望于2022年底申報上市。公司于2020-2021年間完成4輪超10億美元融資，投后估值接近190億元。ARCoV僅用新冠病S蛋白RBD片段，使用自研LNP遞送載體；生產模塊化廠房已建設完畢，設計年產能2億劑。ARCoVI期臨床數據顯示：15g誘導的最高中和抗體滴度為對照組2倍，全身性副作用發生率90%，全身性3級副作用發生率30%；可在2-8攝氏度保持穩定至少6個月。

聲音 | 云南白藥副董事長汪戎：區塊鏈等數字化技術對醫藥產業有深遠影響:據東方財富網消息，近日，云南白藥控股有限公司副董事長汪戎表示，近年來，市場對優質創新藥、優質仿制藥、優質原料藥、優質護理和快消品、優質醫療服務體系的需求日益增長，而生物技術和生命科學驚人的發現和創新，云計算、大數據、人工智能、區塊鏈為代表的數字化技術與醫藥產業的深度融合，提供了滿足這些需求的技術可能性。這些變化將大力推動醫藥產業轉型升級，并加速產業資源整合和新業態涌現。[2018/11/15]

斯微生物：擁有獨家LPP遞送載體技術

斯微生物于2016年在上海張江成立，由美國MDAnderson腫瘤中心博士團隊歸國創立；2017年7月，公司獲得康奈爾大學休斯頓衛理公會醫院沈海法教授發明的mRNA遞送技術——脂質多聚物納米載體技術平臺相關專利的全球獨家授權。LPP遞送載體可規避LNP的專利糾紛風險，有望帶來差異化療效。新冠疫苗2021年1月獲批IND，為國內第二；目前處于II期臨床。個性化腫瘤疫苗前景可期。個性化腫瘤疫苗SM-Neo-Vac-1為第一個產品，2018年11月完成首例患者給藥，針對晚期消化系統腫瘤患者。SM-Neo-Vac-1聯合PD-1特瑞普利單抗治療非小細胞肺癌也已進入I期臨床。

5.mRNA技術未來發展趨勢

mRNA技術應用：預防性疫苗/治療性疫苗/治療性藥物三大領域

mRNA技術應用場景廣闊，可分為預防性疫苗/治療性疫苗/治療性藥物三大類。預防性疫苗針對傳染病，包括流感、RSV、HIV等疾病；治療性疫苗集中在腫瘤疫苗領域；治療性藥物包括通過mRNA技術替代抗體、細胞因子等藥物；此外還有mRNA技術應用于細胞重編程、再生療法等領域。

新冠mRNA疫苗2022年市場規模有望達到545億美元

新冠mRNA疫苗2022年市場規模有望達到545億美元：2021年BNT162b2銷售額約為404億美元，mRNA1273銷售額為176.75億美元，合計約580億美元；2022H1BNT162b2銷售額為320億美元，Q2環比-47.28%；2022H1mRNA-1273銷售額為105億美元，Q2環比-25%；2022H1合計銷售425億美元，Q2環比-42.53%；目前全球新冠疫苗基礎免疫全程接種率已達61%，加強針接種率已達27%，增速均已放緩；2022年新冠疫苗市場主要由第三針加強針接種驅動；在攜帶大量突變的Omicron變異株擾動下，目前BA.4/BA.5變異株已成為全球主要流行的新冠株，引爆變異株加強針接種需求；經歷2021年的產能擴張和冷鏈運輸設施建設，mRNA新冠疫苗供給已不再被產能限制，憑借強大保護力優勢在全球滲透率進一步提升；同時考慮mRNA疫苗的降價因素；預計新冠mRNA疫苗2022Q3、2022Q4環比增速50%，對應2022年市場規模545億美元。

阿里健康聯合天士力等十余家醫藥企業成立藥品全追溯聯盟:阿里健康今日宣布聯合天士力、廣藥集團、科倫藥業等十余家醫藥企業成立中國藥品安全追溯聯盟，以推動藥品行業形成共治的藥品安全追溯態勢，保障藥品從生產、到流通再到使用的全程安全。聯盟未來將聯合行業企業、技術服務公司、專家學者，在四個領域發力：建立探索建立藥品全程追溯平臺；建立消費者藥品安全服務標準，共同推動消費者提升安全用藥意識；探索區塊鏈技術在藥品追溯系統的應用；建立醫藥數據安全應用和管理規范。[2017/8/28]

非新冠疫苗mRNA市場規模有望在2025年達到281億美元

mRNA預防性疫苗有望在2025年503億美元預防性疫苗市場中達到20%滲透率，對應市場規模101億美元；mRNA腫瘤疫苗有望在2025年達到0.5%滲透率，按照2050萬癌癥患者基數，個性化治療腫瘤疫苗全療程10萬美元/人價格計算，對應市場規模105億美元；mRNA蛋白替代療法有望取代部分蛋白藥物市場，按照2025年蛋白藥物市場規模2200億美元計算，假設mRNA蛋白替代療法替代率達到3%，對應市場規模為66億美元；mRNA其他領域應用產品也將陸續上市，包括過敏免疫治療、再生醫學療法、醫美等領域，按照基因編輯再生醫學療法179億美元的市場規模計算，假設mRNA療法滲透率為5%，對應市場規模9億美元。

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