本文作者:MING
2018年初,賽諾菲以39億歐元收下納米抗體龍頭藥企Ablynx,每股收購價格比競爭對手諾華諾德整整高出47.5%。此筆高額并購引來了產業界對于納米抗體的關注,不少公司躍躍欲試,希望通過納米抗體在激烈的抗體藥物競爭中占得一席地位。
納米抗體相比于單抗具有獨特優勢
1993年,比利時布魯塞爾自由大學的免疫學家Hamers-Casterman團隊第一次報道駱駝中出現的一種不同于免疫球蛋白G(ImmunoglobulinG,IgG)的特殊抗體。
圖1.納米抗體發展歷史
這是一種缺失輕鏈的抗體,被稱為重鏈抗體(Heavy-chain-onlyantibodies,HcAbs)。重鏈抗體包含兩個恒定區(CH2和CH3),一個鉸鏈區和一個重鏈可變區(Variableheavychaindomain,VHH)。VHH抗體又被稱為納米抗體(Nanobody,NB),它保留了重鏈抗體完整的抗原結合能力。
圖2.納米抗體和傳統抗體的對比
和單抗相比,納米抗體具有以下幾方面的優勢:
一,抗原親和力高、能識別隱藏表位
納米抗體由4個保守序列和3個互補決定區組成(Complementarity-determiningregion,CDR),納米抗體的CDR3含有16~18個氨基酸殘基,比人和鼠的VH更長,并且可以形成凸環結構,使得納米抗體更容易與抗原結合,且由于體積小,能夠結合到一些比較難結合的表位(圖3)1。
Alex Svanevik:10年內會有人利用區塊鏈數據進行研究獲得諾貝爾經濟學獎:金色財經報道,Nansen首席執行官Alex Svanevik在社交媒體上稱,10年內會有人利用區塊鏈數據進行研究,獲得諾貝爾經濟學獎。這是一個經濟學家的夢想領域。100%的干凈數據、完全透明、
數萬億美元的經濟活動。[2022/8/24 12:45:39]
二,分子量小,具有較強的組織穿透力
納米抗體的分子量只有15kDa,是普通抗體的十分之一,因此適用于多種給藥途徑,適應人群更廣泛。并且,納米抗體具有良好的組織穿透能力,可以快速、均勻地擴散至全身,因此為實體瘤以及需要通過血腦屏障給藥的疾病,提供了新的治療方法2。
三,免疫原性低
納米抗體基因序列與人VH基因家族3序列具有高度同源性3,又缺乏容易刺激免疫反應的Fc段,所以在人體內的免疫原性相對較低4。
四,具有高水溶性、高耐性、易復性及高表達性
納米抗體VHH由于其FR2中的疏水殘基被親水殘基所取代,使得納米抗體的水溶性比普通單抗要高,且聚合性減少,因此在做多價抗體上更有優勢。納米抗體具有獨特的理化性質,可以在極端條件下,如高壓或酸性下依然維持活性,并有可逆的去折疊能力5,6。另外,納米抗體結構簡單,由單一基因編碼,可以在細菌或者酵母菌中大量生產,生產成本低廉。因此在生產、運輸、保存等方面更具備產業化的優勢。
中國銀行研究員:應在數字貨幣跨境使用方面試點發力:中國銀行研究院研究員趙雪情表示,順勢而為穩慎推進人民幣國際化。探索創新,在境內離岸人民幣市場和數字貨幣跨境使用兩方面試點發力。(證券日報)[2020/11/5 11:40:31]
圖3.單抗的VH區域和納米抗體的VHH的區域對比
納米抗體容易改造、形成多價形態,是抗體界的“百變星君”
納米抗體由于分子量小,是單一基因編碼,容易進行基因工程改造,并且可以通過短小的連接序列聚合多個納米抗體,形成多價或者是多特異的抗體結構(圖4)。雙價或者多價的抗體能識別同一種表位,但是比單價的抗原親和力更高。雙特異性或多特異性抗體,可以結合不同靶點,或者是同樣靶點上的不同結合區域,比單價抗體具有更強的抗原識別能力。
納米抗體容易和其他結構(如BSA、IgG-Fc等)形成新的融合分子。在新的融合分子中,納米抗體與其靶抗原定向結合,與納米抗體融合的部分就能發揮相應的功能,因此可以與其他藥物聯用,或者是應用于診斷和充當多種領域的實驗研究工具。作為抗體界的“百變星君”,納米抗體的應用場景廣闊。
圖4.納米抗體的不同結構
納米抗體的龍頭公司,Ablynx的產品線中充分利用了納米抗體易改造的特點,布局了多種抗體結構,包括雙特異抗體、三特異抗體、多價抗體、人源化納米抗體、同個靶點的不同抗原表位抗體,也有結合放射性元素作為診斷類的產品。利用納米抗體的易改造的優勢,可以針對不同的適應癥,設計結構不同的抗體,從而達到最優化的藥效及最低的副作用。
加拿大央行研究人員:零知識證明目前不能用于CBDC系統:金色財經報道,加拿大央行的研究人員在一份新分析報告中表示,零知識證明和類似的面向區塊鏈網絡隱私的加密方法“尚處于起步階段”,還沒有準備好在中央銀行數字貨幣(CBDC)系統中廣泛部署。[2020/6/30]
5.Ablynx公司產品線的多種納米抗體結構
納米抗體的篩選步驟
納米抗體篩選分為羊駝免疫、淋巴細胞提取、納米抗體文庫構建、噬菌體庫構建、特異性噬菌體篩選、大腸桿菌表達、抗體純化等步驟。要篩選高親和力、特異性的納米抗體,建立優質的納米抗體庫是關鍵的一步。常用的庫包括免疫庫、天然庫以及合成庫,每種庫都有其優劣勢。其中免疫庫是最常用的,可以篩選出自然免疫系統下產生的特異性的抗體,天然庫和合成庫用的相對少,但是可以補充免疫庫的庫容。庫容的大小、VHH的多樣性、抗體種系等是評估庫的質量的重要標準。一般來說,要達到親和力為nmol級別的成藥性抗體,文庫大小應該要在10的9次方以上。
圖6.納米抗體的篩選流程7
全球納米抗體第一款產品已上市,國內研發開始升溫
Ablynx的卡普賽珠單抗是第一個上市的納米抗體,用于治療獲得性或免疫介導的血栓性血小板減少性紫癜,并被加入到標準療法中。此產品標志著納米抗體在激烈的傳統抗體競爭中占有了一席地位,其他產品處于preclinical到臨床III期之間。
聲音 | 人民銀行研究局原副局長:區塊鏈在數字貨幣、跨境支付等領域已開始探索:在今日的2019環球數字經濟創新發展大會上,中國人民銀行研究局原副局長李德表示,從金融科技的發展前景來看,隨著新一輪科技的技術革命,首先是新技術推動金融科技迅猛發展,在當前金融科技領域,未來幾年新的技術會發生巨大的商業價值,包括大數據、云計算、人工智能和區塊鏈。“所以說區塊鏈技術在數字貨幣、跨境支付、證券清算、貿易融資等領域已經開始探索應用,例如商業銀行已經成為區塊鏈金融布局的最積極的機構,在供應鏈金融、清算、跨境支付等方面已經開始進行研發應用。[2019/11/22]
國內進展最快的公司是蘇州康寧杰瑞。通過與東南大學合作,康寧杰瑞建立了免疫來源的駱駝納米抗體噬菌體展示篩選平臺,并利用該平臺開發了重組人源化PD-L1單域抗體KN035。KN035于2016年4月申報臨床并獲得受理,是全球首個進入臨床開發的PD-L1單域抗體,已在美國、中國和日本的多個臨床試驗超過500名患者中開展研究。
圖7.納米抗體藥物的臨床進展情況
國內研究納米抗體的公司包括三種類型,一類是做納米抗體藥,代表企業包括蘇州康寧杰瑞,億騰醫藥。另外一類是用納米抗體做CAR-T細胞療法,包括南京傳奇、深圳普瑞金、博生吉等。第三類是CDMO公司,也是數量最多的,包括成都阿帕克、康體生命科技等。
此種公司布局,一是說明國內研發納米抗體的公司越來越多,對于相關的CRO服務的需求也開始增多。另外一方面,納米抗體應用于CAR-T也被一些公司所看好,希望能在細胞治療方面也能通過納米抗體形成差異化競爭。納米抗體應用于細胞治療具備幾方面優勢,包括生產成本低,且多靶點不容易聚合和互相影響等,因此可以利用納米抗體研發出低成本,多靶點的CAR-T產品。另外由于納米抗體組織穿透力強,且容易改造,因此也被寄望解決CAR-T治療實體瘤的難題。
現場 | 興業證券徐方樂:傳統券商對數字資產進行研究是步入該領域的第一步:金色財經現場報道,4月26日,在金色財經主辦、貝殼公關承辦、節點資本承辦的金色沙龍第25期上海站圓桌論壇《“券商”在區塊鏈市場的應用以及問題和挑戰》的討論中,興業證券戰略客戶總部徐方樂表示,傳統券商開展數字資產業務的幾個條件:第一是監管允許,一旦大型券商在過監管允許下,會壓縮新型數字資產券商的發展空間,所以對當前的數字資產券商來說,是最好的時機;第二是傳統券商的研究院對數字資產開始進行研究,這是傳統券商步入數字資產領域的第一步。對于券商來說,其不僅僅是一個橋梁,而應該是服務商。數字資產的專業服務,是非常必要的。[2019/4/26]
圖8.中國涉及納米抗體研發的部分公司整理
要在競爭中占有一席地位,納米抗體公司必須形成差異化競爭
比利時生物制藥公司Ablynx是納米抗體的先驅者也是龍頭企業。Ablynx創立于2001,于2017年上市,2018年被賽諾菲39億歐元收購。Ablynx擁有第一個上市的納米抗體產品卡普賽珠單抗。
此產品的成功在于幾個方面:首先,市場切入點好。在Caplacizumab上市之前,aTTP沒有特異性療法,治療方式只能采用血漿置換或者免疫抑制來緩解,并且仍有高達10-20%的死亡率,同時還有治療后易發生治療耐受,停止血漿置換后病情迅速進展等問題。因此,治療上有極大未被滿足需求。
其二,這個適應癥能充分利用納米抗體區別于普通抗體的優勢,能夠揚長避短。首先Caplacizumab是首個針對aTTP的特異性療法,可以直接結合到vWF的A1區域,阻止血小板性微血栓的形成。納米抗體在血液里能快速均勻分布,藥效穩定,因此對于血液類疾病有天生的優勢。
另外,雖然納米抗體有半衰期短的問題,但是此款藥物的機理就是結合vWF,而通過這種結合又能直接延長其半衰期,保證其在血中保留的時間,同時又解決了納米抗體的不足。
圖9.Caplacizumab的治療原理
除了對適應癥的切入點好外,Ablynx還擁有技術優勢:擁有可以靈活構建雙價、三價等多特異性納米抗體的技術平臺,且專利保護強。Ablynx的產品線非常豐富,不僅僅局限于腫瘤,也涉及血液、炎癥、呼吸系統疾病等眾多疾病。在商業模式上也有多種開發方式,包括自己開發、直接給大的藥企做合作開發,或者直接授權開發等。Ablynx與AbbVie、BoehringerIngelheim、Eddingpharm、Merck&Co、MerckKGaA、Novartis、NovoNordisk、Sanofi和TaishoPharmaceuticalCo.,Ltd.等都有合作,既將研發失敗的風險進行成本控制,也保證了其平臺開發的藥物在后續有大藥廠的充沛的資源支持。
圖10.Ablynx的產品研發管線以及合作藥企
康寧杰瑞的第一款產品雖然是已知靶點,且市場競爭激烈,但是產品與目前已經上市和在研的PD-(L)1抗體相比,也有明顯的差異化優勢:KN035是第一款可皮下注射的PD-(L)1抗體藥物,適用于不適合輸液患者,并且常溫下穩定,能有效降低醫療成本。此外,康寧吉瑞的其他產品線還包括應用于血液類、眼科以及感染類疾病等的抗體。這些領域也都能發揮納米抗體的分子量小,容易改造,在體內能迅速分布等優勢,與單抗形成對比。
圖11.康寧杰瑞研發管線
綜上所述,要打造一個成功的納米抗體產品必須要充分利用納米抗體區別與傳統抗體不同的優勢,如可靈活改造、組織穿透性好、水溶性高、可低成本量產等,做到揚長避短,才能在激烈的市場競爭中搶占一席。要做到以上,需要對于藥物市場、納米抗體本身擁有非常深刻的認識與積累。
資料來源:
吳越等《納米抗體在癌癥治療中的應用》,生物工程學報,July25,2017,33(7):10851090vanBockstaeleF,HolzJB,RevetsH.Thedevelopmentofnanobodiesfortherapeuticapplications.CurrOpinInvestigDrugs,2009,10(11):1212–1224MuyldermansS.Nanobodies:naturalsingle-domainantibodies.AnnRevBiochem,2013,82:775–797SheridanC.NatureBiotechnology,2017,35(12):1115-1117PérezJMJ,RenisioJG,PrompersJJ,etal.Thermalunfoldingofallamaantibodyfragment:atwo-statereversibleprocess.Biochemistry,2001,40(1):74–83DumoulinM,ConrathK,VanMeirhaegheA,etal.Single-domainantibodyfragmentswithhighconformationalstability.ProteinSci,2002,11(3):500–515FengD.etal.2018.MolecularImmunology,96:37-47本文由藍色彩虹授權發布,如需轉載,請聯系作者
摘要:今日可申購豪爾賽、祥鑫科技、海爾生物和申聯生物。習近平致信祝賀2019中國海洋經濟博覽會開幕。國務院決定修改《外資保險公司管理條例》、《外資銀行管理條例》.
1900/1/1 0:00:00導語:重慶愛奇藝智能科技有限公司完成億級人民幣A輪融資,此輪融資由毅達資本領投,貝信資本跟投。資金將投入于技術產品研發、應用生態搭建及營銷推廣等方面,進一步融合愛奇藝在內容、技術、用戶等方面多年.
1900/1/1 0:00:00在我們現在汽車市場里面,汽車可以說已經走到了我們很多人的用戶之中,當然我們大家買汽車的原因只有一個,那就是生活水平和質量有了很大力度的提升,而汽車又將成為每一個家庭的生活必需品.
1900/1/1 0:00:00近期,區塊鏈技術大熱。一時間,多種數字貨幣價格上漲,資本應聲狂歡。從幕后走到臺前,區塊鏈技術火熱背后,另一場“盛宴”卻在暗流涌動:蹭熱點欺騙投資者、炒作數字貨幣“割韭菜”、發行“空氣幣”、打著區.
1900/1/1 0:00:00區塊律動BlockBeats消息,去中心化是加密貨幣的一個非常重要的特征,很多時候我們都把節點數量和分布作為項目去中心化程度的一個重要指標.
1900/1/1 0:00:00“央行數字貨幣即將推出”,在前天的一個學術論壇上,央行支付結算司副司長穆長春如此表示。這并非一句話新聞,在中國人民銀行公布的下半年八項重點工作中,有一項就是加快推進法定數字貨幣研發步伐.
1900/1/1 0:00:00