來源:制造界網
來源/秦朔朋友圈
作者/冀田
封面/圖蟲創意
12月9日,國內首個PD-L1藥物英飛凡獲得批準,本該祝賀,卻讓我想起了一個悲傷的故事。
朋友的母親在2017年患晚期肺癌,國內醫生告訴他沒有治療方法,生存期只有數月。在絕望中,朋友了解到了PD-1藥物O藥。O藥2014年獲得美國藥品監督管理局批準,但當時在國內還沒有被批準使用。
朋友費勁周折,找遍藥托,從香港買到正品藥物。沒料到的是,因為藥物在國內沒有獲批且有可能有非常強的用藥反應,找到敢于用藥的醫院和醫生并不容易。朋友花了三個星期的時間找醫院和醫生,等所有安排妥當的時候,老人的病情已經惡化到不適合再用藥了。幾個月后,老人去世了。
恰恰在此后不久的2018年6月,O藥在國內就被批準了。一個創新藥物晚批準一個月,失去的是成千上萬個本可以延長數年的生命。
朋友碰到的問題,涉及復雜的藥品研發、上市、審批和使用。
藥品上市。此處的上市不是股票上市,而是藥物獲得藥品監管機構的許可,能夠上市銷售用于臨床。在上市之前,藥品需要經過一期臨床實驗、二期臨床實驗、三期臨床實驗,通過大規模的人體實驗,驗證藥物的安全性和有效性。一個美國公司的藥物獲得美國藥品監管機構的審批,想要在中國上市,還要獲得中國藥品監管機構的審批。
兩巨鯨過去7天將所持超10萬枚SSV全部拋售,總價值近400萬美元:金色財經報道,據鏈上分析師Lookonchain披露鏈上數據顯示,兩巨鯨過去7天將所持SSV全部拋售,總價值近400萬美元,其中“0xe93a”地址將所有74,643枚SSV轉移至幣安,價值約合220萬美元,“0x729d”地址將57,706枚SSV也轉移至幣安,價值約合170萬美元。[2023/2/12 12:02:15]
“局部”絕癥。從全球范圍來看,美國是創新藥研發的大本營,中國正在迎頭趕上。有的藥物在國內沒有批準上市,在中國生存期只有數月的病,可能在有藥可用的美國,生存期就是數年。所以,碰到絕癥,要看是不是在其他國家有創新的治療方法。當然,如果在醫療水平落后的地區,三四五線城市,也存在被局部宣判治不了,但到了北上廣的大醫院,其實根本不是事兒的情況。
試驗藥品。如果沒有已經獲批上市的新藥,還有最后一個“碰運氣”的方法,那就是參加創新藥物的臨床試驗。既然是試驗,就有試驗失敗的風險。從全球范圍看,藥物從進入臨床試驗到能上市批準的概率只有10%。碰運氣的策略是最好參加較后期的臨床試驗,雖然三期臨床并不一定代表成功的概率更大,但是至少說明安全性在一期和二期臨床中獲得了較好的效果。
加密KOL:FTX 攻擊者已將至少410萬美元被盜資產轉移到OKX:11月29日消息,加密 KOL ZachXBT 發推稱,FTX 攻擊者在使用比特幣混幣器 ChipMixer 后將一部分被盜資金轉移到 OKX,目前至少已向 OKX 發送了 410 萬美元(255 BTC)。其轉移資金方式基本都遵循使用 ChipMixer 后將 50% 資金存入 OKX,另外 50% 資金剝離(peel off)。ZachXBT 表示,FTX 攻擊者在使用 Ren Bridge 后于11月20日開始將 BTC 存入 ChipMixer。
此前慢霧曾發文介紹洗幣手法剝離鏈(Peel Chain)技術,該技術一方面是因為每次單獨轉移的金額很小,幾乎不會引發交易平臺的風控提醒,另一方面是由于這種洗幣鏈路極度冗長和復雜,會使他們盜取的資產變得極難追蹤。[2022/11/30 21:11:13]
費用問題。創新藥物一般較貴。例如,O藥在國內獲批后的價格是100mg/10ml,9260元,一個月的治療費用約3.6萬元,比港澳購藥的五萬多已經便宜很多了。參加臨床試驗,一般不需要支付費用,都是藥廠支付所有的費用。所以,藥物的研發成本很高。
數據:10萬枚ETH從未知錢包轉移到未知錢包:金色財經報道,Whale Alert數據顯示,100,000枚ETH(價值約145,624,605美元)從未知錢包轉移到未知錢包。[2022/9/16 7:02:03]
但也有個別例外,近日,美國基因治療公司Libella宣布,世界首個逆轉衰老的收費臨床試驗獲得批準。這個試驗使用一種病作載體,將端粒酶逆轉錄酶遞送到人體中,延長端粒長度從而實現逆轉衰老,有望讓人類逆轉衰老20年。要用病做載體,聽起來有點可怕,但是如果試驗成功了,真能多活20年啊,所以,參與試驗的人要付費100萬美元,換取多活20年的可能性。
生命真的無價,不同的人不同的定價。
1/商戰
PD1/PDL-1是一種免疫療法。科學家發現,癌癥的發展是因為癌細胞非常狡詐地躲過了免疫細胞T細胞的追殺。
PD全稱為ProgrammedDeath,中文翻譯為“程序性死亡”。PD-1是位于T細胞表面的一種免疫抑制分子,當PD-1接通“程序性死亡”的信號時,會減少T細胞激活,甚至讓T細胞“程序性死亡”,從而使T細胞降低對癌細胞的識別,癌細胞達到了“迷惑”T細胞的目的。“接通”的時候,需要一種配體和PD-1結合,這就好比有插座就必須要有插頭才能通電一樣。這個配體便是PD-L1。
彭博大宗商品策略師:比特幣是一種走向10萬美元的全球儲備資產:9月4日,彭博大宗商品策略師麥克·麥格隆(Mike McGlone)表示,比特幣是一種走向10萬美元的全球儲備資產。彭博在9月版的加密貨幣展望稱,10萬美元的BTC和5000美元的ETH 為“阻力最小的路徑”,因為這兩種資產在整個夏季都經歷了 50% 以上的回調。麥格隆寫道:“加密資產出現在復蘇和煥然一新的牛市中,缺乏 BTC 或 ETH 敞口的投資組合是‘赤裸裸的’ ,黃金和政府債券的相對表現不佳就證明了這一點。”(Cointelegraph)[2021/9/5 23:01:01]
如果能抑制PD-1和PDL-1,就能讓T細胞免受迷糊,繼續殺死癌細胞。上文所說的O藥和I藥就是PD-1/PD-L1抑制劑。
但是,科學研究從實驗室到商業化的難度并不比科學研究本身簡單。全球首個PD-1藥物叫K藥,它數次差點胎死腹中,誕生的歷程可謂一波三折、驚心動魄。
K藥最初由一家荷蘭公司研發。2003年的時候,這家叫歐加農的制藥公司,希望能活化PD-1受體,從而治療免疫性疾病。他們的想法是“活化”,而非“抑制”,與現在的方向正好相反,且研發的適應癥也不是癌癥。
動態 | Lighthouse已成功測試10萬個驗證器運行網絡:據Trustnodes消息,以太坊2.0開發團隊此前發布的Eth2公共測試網Lighthouse已成功測試了100,000個驗證器運行網絡。以太坊基金會核心研究員Danny Ryan表示,這意味著“ 10倍優化和100倍優化”已進入最后階段,這可能不會引起公眾注意,但“這一發展階段與其他任何階段一樣,對我們達到終點至關重要”。[2020/2/5]
有意思的是,到2005年,他們沒有找到活化PD-1的抗體,卻意外發現了抑制PD-1的抗體。但他們不知道怎么使用這些抑制劑,為了不浪費之前的研究,他們決定在充滿爭議的癌癥免疫療法上進行嘗試。
2年后,歐加農找到了現在K藥使用的抗體,公司研發人員非常興奮。但是還沒等進一步推進,公司就被先靈葆雅公司并購了。先靈葆雅當時是美國第7大藥企。新東家的管理層認為調節T細胞治療癌癥的風險太大,難以控制細胞因子風暴,這個項目被移出了重點項目清單,變成了可做可不做的項目。沒過多久,先靈葆雅又被別人收購了。這次的東家是默沙東。
默沙東是一家有400億美元銷售額、100多年歷史的醫藥巨無霸。比前面的一次收購更慘,默沙東進來后,把PD-1抗體團隊解散了,準備把PD-1的研發成果賣掉。
為什么呢?雖然默沙東一年研發費用有100億美元,不差錢,但腫瘤藥物不是默沙東的傳統優勢和主攻方向。這就是在生物醫藥領域,很多小公司更有可能做出創新的原因。在大公司中,雖然研究經費很多,但是研發管線也很多,需要服從公司戰略,研究經費向重點項目傾斜。創業公司則不同,全部資金主攻一個藥物,在單一品種上投入的資金,可能比大公司還多。
轉機發生在競爭對手的疏忽上。2010年,另一家大型藥企施貴寶制藥在《新英格蘭醫學雜志》上首次發表了伊匹單抗安全有效的臨床研究結果。伊匹單抗是另一個免疫檢驗點CTLA-4的抑制劑,與PD-1抗體有些類似。
這一結果預示了“免疫檢驗點抑制劑”的可行性,改變了當時腫瘤免疫治療領域的主流觀點。同時,有消息稱,施貴寶制藥的另一個檢驗點抑制劑PD-1抗體在臨床一期也已初見成效。競爭對手泄露了天機。
默沙東雖然大,但是商業反應還是很迅速的,他們敏銳地看到了這一重大進展,發現自己手上竟然有現成的PD-1抗體。于是,默沙東把準備賣掉的PD-1又拿了回來,迅速重新組建研發團隊。
冥冥之中自有天意,比施貴寶落后的默沙東,碰上了好政策。2012年,美國食品藥品監督管理局FDA計劃實施了一種稱為“突破性療法認定”的政策,旨在使新藥的批準更加合理和快速。默沙東在第一時間就獲得了這個非常重要的信息,在這項新政策被廣為宣傳之前,率先申請并于2013年1月獲得了BTD資格,成為BTD政策推出以來,第二個獲此政策認可的實驗藥物。
歷經波折,占盡了天時地利人和的默沙東的K藥終于成功實現了彎道超車,于2014年9月4日被批準上市,成為全球第一個被批準用于晚期黑色素瘤治療的PD-1抗體原研新藥,比施貴寶的O藥早上市3個月,載入史冊。
2/藥神
此后的發展非常順利。
默沙東的K藥在2018年的全球銷售額逼近500億人民幣,當時默沙東收購先靈葆雅的時候,花了410億美元,不小心撿到了PD-1這個寶貝。2013年到現在,公司股價翻倍,市值漲了1000多億美金。
美國科學家詹姆斯·艾利森和日本醫學家本庶佑,因為在PD-1/PD-L1研究中的貢獻獲得了2018年的諾貝爾獎。
到目前為止,全球的PD-1/PD-L1藥物一共有9款。值得慶祝的是,這9款中,有三款是我國國產的PD-1藥物,他們的生產廠商分別是君實生物、恒瑞醫藥和信達生物。君實生物是第一款獲批的國產PD-1,于2018年12月獲批,比美國晚了6年。盡管如此,這是非常值得自豪的成績,表明我國的生物制藥產業已經逐步邁入了世界最先進的行列。
君實生物原本是一家新三板公司,2018年在香港生物科技醫藥板塊上市,目前在申請科創板上市。君實生物的PD-1在獲批后的半年時間里已經取得了3億元的銷售額,公司預計該產品的銷售峰值可能超過150億元。
中國資本市場的好公司并不少,需要有發現珍珠的眼光。
2017年10月,中辦、國辦印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》,基本解決了藥品注冊申請積壓問題,一批臨床急需新藥優先獲準上市。2018年,中國批準了54種創新藥物,遠多于2016年的6種新藥。在去年批準的藥品中,許多是在“優先審查”制度下生產的急需藥品。
5年前,中國每年因為癌癥死亡的人數就高達200萬,現在的數據可能更多。一個創新藥物提前上市1個月,哪怕能讓5萬人,延長2年的生命,那就是10萬年的生命。藥神的含義正如此。
真正的藥神是以上這些科學家、醫生、創新藥企、創新的監管機構,以及支持藥企研發的風險投資機構和資本市場。
來源:加密谷 編者注:本文作了不改變作者原意的刪減。自2019年以來,DeFi已成為以太坊的關鍵增長領域之一。其他競爭性公鏈也在構建DeFi產品,但速度要慢得多.
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